禽流感（gǎn）出現抗（kàng）藥性病毒株及H7N9疫苗研（yán）究

        一、禽流感發生的曆史和類型
　　文獻中最早記錄（lù）的禽流感發生於1878年（nián）的意大利，雞群大量死亡，當時被稱為雞瘟。到1955年，科學家證實其致病病毒為（wéi）甲型流感病（bìng）毒。此後，這種疾（jí）病（bìng）被更名為禽流感。一百多年來，人類並沒（méi）有掌握特異性的預防和治療方法，僅能以消毒、隔離、大量宰殺家禽的方法防（fáng）止其蔓延。禽流感病毒分為高致病性、低致病性和無致病性（xìng）禽流感病毒。高致病性禽流感病毒目前隻發現H5和H7兩種亞型。由於種屬屏障，禽流感病毒隻在偶然的（de）情況下可以感（gǎn）染人，以往確認感染（rǎn）人的禽流感病毒有H5N1、H9N2、H7N2、H7N3、H7N7、H5N2、10N7、H6N1和H7N9，症狀表現各（gè）不相同，可以表現為呼吸（xī）道症狀、結膜炎甚（shèn）至死（sǐ）亡。人感染高致病性H5N1和H7N9型禽（qín）流感病毒後常表現為高熱等呼（hū）吸道症狀，往（wǎng）往很快發展（zhǎn）成肺炎，急性（xìng）呼吸窘迫綜合（hé）征和全身器官衰竭，部分患者死（sǐ）亡。通常人感染禽流感死亡率約為33%。自1997年在香港發現人類也會感染禽流（liú）感後，此病引起全世界衛生組織的高度關（guān）注。其後，該病一直在亞（yà）洲零星暴發，2003年（nián）12月開始，禽流感在東南亞多國（主要是越（yuè）南、韓國、泰國）嚴重暴發，並造成越南多名病人（rén）喪生，東歐（ōu）多個國家亦有人感染禽流感的案例。之後（hòu）十多年間，禽流感（gǎn）在全（quán）球許（xǔ）多地方時有發生，造成大批家禽和部分人類死亡。2012年3月（yuè），台灣首次發生H5N2高致病性禽流感病（bìng）毒（dú）。2012年6月1日，甘肅省景泰縣蘆陽鎮東關村養雞場雞隻出現疑似禽流（liú）感症狀，6月5日，經國家禽流感（gǎn）參考實驗室確診為H5N1亞型高致病性（xìng）禽（qín）流感疫情。2013年9月18日廣東省農（nóng）業廳通報湛江發（fā）生高致病性禽流感，經中國國家禽流感（gǎn）參（cān）考實驗室（哈（hā）爾濱（bīn））確診為H5N1高致病性禽流感疫情。
　　二（èr）、當前禽流感病毒演（yǎn）變情況
　　2013年中國發生未曾在人體內發現的H7N9型禽流感病毒，到2013年10月底，共確診137例，45人死（sǐ）亡。最壞的跡象是在患H7N9型病毒病例中，出（chū）現了一例（lì）女兒從患病父親中直接人傳染人的個案，這表明潛在的遺傳易（yì）感性使H7N9病毒（dú）更易在有血緣關係的個體之間傳播。這種病毒（dú）帶有能幫助它感染人類的遺（yí）傳標記，能（néng）在家禽中傳（chuán）播而不（bú）致病，使之能在禽（qín）類中傳播而（ér）不被察覺，從而難以追蹤（zōng）。由於禽類能在農場、市場或其他地方存活更長的時間，從而會使更（gèng）多（duō）人受到H7N9病毒感染。該病毒基因已發生了（le）變異，使（shǐ）之較易適應哺乳動物的正常體溫。禽流感領域（yù）的日本著名專（zhuān）家河岡義裕指（zhǐ）出：“從人身上，而不是從禽類和環境中分離出來的H7N9病毒發生的蛋白質變異讓病毒能夠在人類細胞中高（gāo）效生（shēng）長，也讓它們能（néng）在與人類上呼（hū）吸道吻合的溫度下生長，這一溫度（dù）低於我們在禽類身上（shàng）發現的溫度。”他進一（yī）步指出：“不管是來自人類還是禽類，H7N9病毒表麵的蛋白（bái）質血凝素都表現出變異（yì）現（xiàn）象，這種變異使病毒能輕易（yì）感染（rǎn）人類細胞，包括其他哺乳動物。”2013年8月21日香港（gǎng）大（dà）學科學家管軼在英國《自然（rán）》雜誌在線發表（biǎo）一篇論文稱，在中國的雞身上發現新型H7N7禽流感（gǎn）病毒（dú），並植入（rù）雪貂體內進行試驗，結果（guǒ）雪貂患上了嚴（yán）重的肺炎，表明這種病毒對人（rén）類可能（néng）也具有傳染性。而人類對（duì）H7亞（yà）型禽流感病（bìng）毒幾乎都沒有抗體，並且H7亞（yà）型病毒變異性較強，一旦由（yóu）此造成疫情暴發，後果很難想象。早在5月18日《中國—世衛組織人感染H7N9禽流（liú）感防控聯合考察報告》就發布消息，聯合考察組認為，人感染H7N9禽流感病毒在人際間傳播的可能性，比任何其他已知禽（qín）流感病毒（dú）都高（gāo），決不可忽視。
　　哪些動物（wù）充當H7N9病毒的宿主呢？一種可能性是豬，因為豬在生物學上與人（rén）類具有某（mǒu）些相似之處，而且如果（guǒ）同時感（gǎn）染多種不同的流感病毒，豬能夠（gòu）充（chōng）當“混合容器”。另外的可（kě）能性是在禽類體內發生變異，或者是在人被禽類感染後發生變（biàn）異。H5N1型禽流感病毒到目前為止尚未在其他物種（例如豬）體內（nèi）被發現，大多數人感染H5N1病毒都與接（jiē）觸被（bèi）感染的禽類有關（guān），這說明H5N1型仍是一種禽流（liú）感（gǎn）病毒。
　　2013年4月26日，一項關於H7N9禽流感的重大研究在世界著名醫學期（qī）刊《柳葉刀》的官方網（wǎng）站在線（xiàn）發表。這篇由中國科學（xué）家團隊完（wán）成的（de）研究論文首次在國際上（shàng）警示，H7N9病毒正在向適合感染哺乳動物（wù）方向（xiàng）發展，這（zhè）使病毒更容易感（gǎn）染到人（rén）。這一研究成果首次對外公布了一例感染患者和一例受感染禽類的全序列基因。並在全球首次報告，發現H7N9的（de）重症感染者會出現類似SARS病毒感染的（de）細胞因（yīn）子風暴。研（yán）究團隊在對病毒基因組研究後發現（xiàn），病毒的H7基因中氨基酸（suān）位點發生變異，這使（shǐ）得（dé）病毒更容易從禽類感染到人。論文還指出：如果PB2基因的627和701氨基酸位點同時發生變異，將會導致有效的人傳人。目前（qián）研究團隊已發現了701位點的變（biàn）異。研（yán）究還（hái）首次（cì）發（fā）現，H7N9病毒主要存在於（yú）下呼（hū）吸道，在（zài）患者的痰和下呼吸道灌洗液中表現出長時間的高陽性率，但在鼻咽拭子的病毒檢測中，陽性的檢出率和持續時（shí）間都較短。
　　中國工程院院士李蘭娟2013年4月27日說，如果兩個基因同時（shí）變異將會（huì）發生更（gèng）加有（yǒu）效的傳播，而這種傳染（rǎn）目前隻是針（zhēn）對禽傳人，她明確否認說（shuō）過“人傳人”。至於會不會發生病毒（dú）的人傳人（rén），不能肯定也不能否認，還需要進一步（bù）研究和（hé）監測（cè）。
　　三、出現（xiàn）了抗藥性病毒株（zhū）
　　H7N9病毒已具有抗藥性，美國田納西州理查德·韋（wéi）比博士的（de）研究成果指出潛伏在患者體內的約有35%的H7N9病毒能抵禦抗病毒藥達菲和瑞樂沙，約有65%的病毒對這些藥物敏感。如果H7N9發展出人傳人的能力，其抗藥性便會構成更大（dà）的問題。複旦大學上海（hǎi）醫學院醫學分（fèn）子病毒學重點實驗室主任、上海市公共衛生臨床中心兼職（zhí）教授袁正宏研究員率領（lǐng）的新發（fā）傳染病研究團（tuán）隊發現H7N9病毒已出現基因突變和耐藥趨勢。2013年5月29日，該成果在線發（fā）表在國際頂尖醫學雜誌《柳葉刀》上。研究人員發現，兩例（lì）重症病（bìng）例在抗（kàng）病毒治療過程中，其體內H7N9毒（dú）株的神經氨酸酶（NA）“292位氨基酸”從R（精氨酸）突變為（wéi）K（賴氨酸）。該實驗室（shì）還（hái）發現了病人標本（běn）中“292R毒株”逐漸被“292K毒株”取代的過程。該發現的（de）重大意義在於，首次（cì）將“NA292位”氨基酸的“R/K突變”與臨床達菲療效不佳和不良預後聯係起來，表明（míng）耐藥的（de）基因突變可以在臨床抗病毒治療過程中被誘導產生（shēng）。
　　四、最（zuì）新疫苗研究成果
　　H7N9疫苗人體試驗初見（jiàn）成（chéng）效。這一成果刊登在美國（guó）《新英格蘭醫學雜誌》周刊網站上，進行測試的是位於美國馬裏蘭州羅（luó）克維爾的生物製藥企業諾瓦瓦克斯公司。疫苗的臨床（chuáng）測試是在澳大利亞進行的，284名成年人作為誌願者注射了兩針（zhēn）疫苗（miáo），其中一部分（fèn）人注射的是安慰劑，另外一些人注射的則是根據藥量多（duō）少及是否加了佐藥而（ér）配置的6種不同疫苗中的一種。佐藥是（shì）一種化合（hé）物，用來給免疫係統增加壓力。疫（yì）苗（miáo）的（de）核心成分是兩種蛋白質，分別為H7和N9。疫苗產生了能夠抵禦病毒入侵的抗體，在接種了含有高劑量（liàng）佐藥的疫苗後，81%的誌願者產生了抵抗（kàng）H蛋（dàn）白質的抗（kàng）體，90%以上的誌願者產生了抵抗N蛋（dàn）白質的抗體。生產（chǎn）這種疫苗，無需利用雞蛋，隻需要禽流感（gǎn）病毒的基因（yīn）序列，製造所謂的“類似病毒的顆粒疫苗”，這（zhè）項技術（shù）可在30天內生產出疫苗（miáo）。
　　2012年11月，德國科（kē）學家施蒂（dì）茨和同事在英國（guó）《自然-生物（wù）技術》雜誌上發表了一種基於與DNA相關的（de）分子（zǐ）的實驗疫苗能夠保護動物免受流感（gǎn）病（bìng）毒（dú）侵襲的科研論文。新疫苗的成分隻包括信使（shǐ）核糖核酸（mRNA）——這是一種單鏈分子（zǐ），所攜（xié）帶的信息告訴細胞生產哪種蛋白。施蒂茨（cí）的團隊給實驗鼠、雪貂和（hé）豬注射了mRNA疫苗，發現（xiàn）其免疫反應與傳統疫苗類似（sì）或更好。此外，新（xīn）疫苗在非常年幼和年（nián）老的動（dòng）物（wù）中顯示出高（gāo）效能，而目（mù）前的流感疫苗往往做（zuò）不到這一點。大約在一種流感病毒株的遺傳密碼公布後的6～8周內就（jiù）可完成疫苗生（shēng）產。而用受精雞蛋培育疫苗（miáo）則需要6個月。另一個優勢是mRNA疫苗不需冷藏，這樣使得疫苗的使用和保存更加方便。
　　2013年10月26日，中國科學家宣布（bù），已在全球率先（xiān）研發成功人感染H7N9禽流感病（bìng）毒疫苗株，並可供（gòng）給廠家用於疫苗（miáo）生產。此舉改寫（xiě）了我國流感疫苗株需由國外提供的曆史。
　　禽流感病毒株時刻都在發生變異，正（zhèng）試圖超越種（zhǒng）屬屏障而威脅人類和其他哺乳動物，但是（shì）相信人類在與禽（qín）流感病毒的博弈中會最終取得勝利。
　　作者簡介：張永雄，高級畜牧獸醫師，從事基層畜牧獸（shòu）醫技術推廣工作，主要（yào）側重（chóng）於動物疫病的防治（zhì）。聯係地址（zhǐ）：江（jiāng）西省餘幹縣畜牧獸（shòu）醫局 郵編：335100。